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Impurezas mutagênicas em medicamentos: aspectos técnicos e normativos

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As normas internacionais para Avaliação e Controle de Impurezas Mutagênicas (ACIM) e os avanços nas tecnologias analíticas mudaram significativamente as boas práticas no controle de qualidade de medicamentos no mundo. Grandes esforços têm sido feitos por agências internacionais para ACIM em medicamentos, sobretudo no estabelecimento de diretrizes para o controle de impurezas potencialmente reativas com o DNA nos produtos farmacêuticos, que podem oferecer riscos à saúde mesmo abaixo dos limites de qualificação preconizados. Atenção especial deve ser dada às recomendações da diretriz ICH M7, diz o especialista, prof. MSc. Carlos Eduardo Matos.

 

Devido ao fato das diretrizes ICH Q3A(R2), ICH Q3B(R2) (análogas à RDC 53/2015 no Brasil), ICH Q3C(R3)  não contemplarem a avaliação de impurezas genotóxicas, em 2014 foi publicada a diretriz M7—Assessment and Control of DNA reactive (mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to limit Potential Carcinogenic Risk pela Conferência Internacional de Harmonização (ICH), que define critérios para o estabelecimento de níveis de impurezas mutagênicas ou produtos de degradação que resultem em um risco aceitável. Considerando que impurezas mutagênicas são um grupo especial e podem oferecer riscos à saúde mesmo abaixo dos limites de qualificação preconizados pelas normas anteriores, a nova diretriz estabelece critérios para avaliação e definição de limites aceitáveis.

 

 No Brasil, a avaliação das impurezas acima do limite de identificação e abaixo dos limites de qualificação é prevista na RDC53/2015 (parágrafo 5 do artigo 9º), com avaliação e classificação da estrutura quanto à toxicidade, embora não haja norma com disposições específicas para ACIM. A 1ª edição do Guia de orientações e respostas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária sobre Insumos Farmacêuticos Ativos (IFA), publicada em 2016, dispõe que "a pesquisa de produtos de degradação do IFA é condição indispensável para o estabelecimento de seu perfil de segurança, e que os guias ICH Q3A, Q3C, Q3D, Q11 e M7 e capítulo geral <1086> da Farmacopeia Americana (USP) podem ser utilizados para maior direcionamento". Neste caso, remetendo ao ICH M7, é importante observar que além dos requisitos analíticos e limites de qualificação estabelecidos, há critérios internacionais específicos estabelecidos para a avaliação, caracterização, definição de limites, classificação e controle de impurezas mutagênicas em medicamentos acima do limite de identificação e abaixo do limite de qualificação. Impurezas ou PDs acima do limite de notificação, que porventura, tenham estrutura definida também deveriam ser avaliadas quanto ao potencial mutagênico, conforme a diretriz ICH M7.

 

 Segundo a diretriz, a Avaliação de Segurança envolve uma análise das impurezas para classificação através da busca de dados na literatura e bases de dados em relação à carcinogenicidade e mutagenicidade. Se não há dados disponíveis, a diretriz M7 orienta para a realização de uma avaliação in silico das impurezas com estrutura identificada (acima do limite de identificação), envolvendo estudos de Relação Estrutura-atividade (Q)SAR  para classificação da impureza nas classes 3, 4 ou 5; através duas metodologias complementares entre si (uma baseada em regras de sistema especialista e outra em estatística).

 

 Fonte: ICH-M7 (2014)

 

O impacto da exposição a impurezas mutagênicas tem correlação direta com o risco de câncer e outros efeitos (ex: toxicidade para o desenvolvimento), e por se tratar de um efeito latente, silencioso, pode ser considerada uma questão com implicações éticas e de saúde pública, já que estas diretrizes visam assegurar tanto a segurança de pacientes em testes clínicos como produtos em fase de comercialização. Estas impurezas podem ter diversas origens, podendo incluir resíduos do processo de síntese, materiais de partida, intermediários, produtos de reação, solventes, extraíveis, lixiviáveis e ainda, produtos de degradação. 

 

 

Referências

ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). M7 Guideline: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities In Pharmaceuticals To Limit Potential Carcinogenic Risk. ICH Harmonised Tripartite Guideline, 2014.

Sociedade Brasileira de Toxicologia (SBTox). Infotox. Impurezas mutagênicas em medicamentos: discussão no contexto da RDC53/2015. http://media.wix.com/ugd/b2f6ca_bfea6a2ce6b64a60ba24afaf8503aa16.pdf

 

 

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