O setor agro tem se mobilizado para atendimento às novas exigências da ANVISA para avaliação, classificação toxicológica, priorização da análise e comparação da ação toxicológica de agrotóxicos, componentes, afins e preservativos de madeira, que foram atualizadas pela RDC 294/2019, e que incluem a avaliação de segurança de metabólitos e impurezas com modelos QSAR.
Após o processo de análises de impurezas pode haver necessidade de avaliação toxicológica, através da obtenção e avaliação de dados de segurança biológica em determinado nível. Segundo a norma, o requerente deve prover uma justificativa para estabelecer critérios de aceitação do metabólito, produto de degradação ou impureza, que inclui considerações de segurança. Na nova diretriz, “o uso de modelos QSAR é outro importante ponto para a decisão e usualmente requer uma análise caso-a-caso para evitar altos custos com testes desnecessários”, diz Carlos E. Matos, diretor técnico da Altox.
Estudos de fase I – Estudos com metabólitos com métodos alternativos
Nos estudos de fase I, conforme a norma, podem ser requeridos estudos QSAR com metabólitos identificados nos estudos de ADME caso estes sejam considerados relevantes para a determinação do perfil toxicológico do produto. Estratégias de testes com a utilização de estudos de relação estrutura atividade, in vitro e outros métodos alternativos podem ser utilizadas com base no peso da evidência.
Estudos de fase II
Com base nas diretrizes agora estabelecidas, para os estudos e dados requeridos na Fase II, em todos os casos de novas impurezas ou níveis incrementados de impurezas, são requeridos estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico) validados, que abranjam os desfechos toxicológicos necessários à avaliação de um produto técnico, utilizando diferentes modelos. Segundo a norma, a ausência de dados não será considerada evidência suficiente de que as impurezas são de baixa toxicidade e, portanto, neste caso, os estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico) não poderão ser dispensados.
Testes de corrosão/irritação cutânea e/ou de corrosão/irritação ocular podem ser exigidos quando houver indícios, gerados pelos estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico) ou outras fontes de informação, de que a impureza possa ser corrosiva à pele ou aos olhos, e caso a impureza seja considerada apenas irritante cutânea, ou ocular, o estudo deve ser solicitado se o teor da impureza for maior do que 3%. Caso mais de uma impureza esteja sendo avaliada e ambas tenham indícios de irritação e/ou corrosão, gerados pelos estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico) ou outras fontes de informação, o estudo deve ser solicitado caso seus teores somados sejam maiores ou iguais a 5% (cinco por cento).
Estudos de fase III
Os estudos toxicológicos requeridos para a avaliação da equivalência na Fase III, conforme previsto no item 16.8, Anexo II, do Decreto nº 4.074/2002, são definidos com base nos resultados dos estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico) ou outro dado toxicológico disponível.
Plataforma iS-Tox e soluções disponibilizadas pela Altox
A Altox tem como solução para avaliação de impurezas e metabólitos com modelos QSAR a plataforma iS-Tox®(In Silico Toxicology Platform), desenvolvida com fomento do edital de pesquisa e inovação da FAPESP (PIPE FAPESP 2016/08322-5), que visa racionalizar o uso de testes tradicionais, e evitar altos custos e uso indiscriminado de animais.
Composta por modelos inteligência artificial e verificação de alertas, a plataforma online realiza a avaliação de toxicidade das impurezas para vários endpoints (toxicidade geral, mutagenicidade, sensibilização, irritação ocular e dérmica, hepatotoxicidade, toxicidade para o desenvolvimento, além de avaliação ecotoxicológica, com avaliação da degradabilidade, fator de bioconcentração – BCF, e toxicidade para peixes (CL50,96h), algas (IGC50) e Daphnia magna (CL50,48h). Tendo como premissa a valorização da ciência local de alto nível, e tendo um cenário ausência de atendimento customizado nas tecnologias disponibilizadas fora do país, considerando as diferenças de legislação e necessidades locais específicas, por exemplo, para o atendimento a exigências técnicas, estabeleceu-se a necessidade de criação de soluções mais específicas. O desenvolvimento da plataforma tecnológica envolveu um grupo de especialistas brasileiros, das áreas de Toxicologia e Avaliação de Risco, Quimioinformática, Tecnologia da Informação e Inteligência Artificial, e recebeu menção honrosa no Congresso Brasileiro de Toxicologia de 2017, e foi destaque no Boletim de Pesquisa e Inovação da Fapesp.
