Aspectos gerais a serem observados nos cálculos de limites
Os Limites de Exposição Baseados em Saúde (LEBS) são a nova base para o estabelecimento de limites aceitáveis na validação de limpeza. Os cálculos de Exposição Diária Permitida (PDE) e os limites derivados para fins de validação de limpeza têm representado grande desafio analítico, podendo ser reflexo da toxicidade até então desconhecida, mas em vários outros casos, limites demasiadamente baixos tem sido calculados pelo uso equivocado do TTC de 1,5mcg/dia, aplicável para substâncias mutagênicas/genotóxicas sem dados de carcinogenicidade, para substâncias que não deveriam ser tratadas como tal.
Ademais, a aplicação exagerada de fatores de incerteza, por insegurança do avaliador (ponto de viés em estudos de avaliação de risco amplamente discutido em artigos sobre percepção de risco) ou escolha de Pontos de Partida (PODs) que se distanciam dos endpoints de toxicidade ou resposta farmacológica geralmente recomendados nas diretrizes podem ser a causa raiz de limites demasiadamente baixos e de superestimativa de risco. Além disso, algumas falhas relacionadas à apresentação dos cálculos de PDE, escolha de vias de administração ou extrapolação entre vias de administração através de um “fator de adicional” de incerteza, ou de pacientes-alvo, ao invés da consideração do uso das premissas definidas nas diretrizes de referência para o cálculo de LEBS tem sido observadas. Levantamos abaixo algumas das frequentes questões levantadas em inspeções.
1 – Devo calcular PDE para diferentes vias de administração?
Este é um tópico de dúvidas muito frequentes, e consequentemente, causa-raiz de falhas. O primeiro ponto é que o toxicologista DEVE apontar claramente para qual via está sendo calculado o PDE (ex: PDE via oral: x mg/dia), e pasme: há relatórios de cálculo de PDE em que esta informação não está clara ou sequer é apresentada. A mudança na rota do processo de fabricação com adição de um novo produto com via de administração distinta poderia ensejar ajuste e novo cálculo para outras vias de administração, mas o “PDE final” sem via de administração especificada pode acabar sendo usado para qualquer via de administração, pela ausência deste ponto no controle de mudanças.
Agora, voltando ao ponto, o analista de validação de limpeza deve requisitar o valor de PDE não apenas para a via de indicação do ativo A, mas para as vias de administração do produto do lote subsequente B. Ou seja, se o ativo A é indicado para uso pela via oral, e o lote subsequente B é um produto de uso intravenoso ou tópico, o cálculo de PDE do ativo A deve para estas vias de administração do produto B devem ser incluídos na avaliação. Neste caso, um ajuste baseado nas diferenças de biodisponibilidade destas vias deve ser aplicado quando houver diferença superior a 40%. Este entendimento está previsto na diretriz PIC/s PI046-1 (2018):
“Extrapolation to other routes of administration
4.3.1 While the PDE value derived for an active substance (contaminant) generally is based on studies applying the intended clinical route of administration, a different route of administration may be applied for the active substance or medicinal product subsequently produced in the shared facility. Changing the route of administration may change the bioavailability; hence correction factors for route-to-route extrapolation should be applied if there are clear differences (e.g. > 40%) in route-specific bioavailability. As bioavailability may vary between species, the correction factors for route-to-route extrapolation should preferably be based on human data or in the case of veterinary medicinal products, data in the relevant target animal.”
2- Como deve ser aplicado o fator de correção entre vias de administração?
Dentro do possível, antes de aplicar o ajuste, deve ser realizada a busca de efeitos críticos / PODs específicos para a via de administração alvo desejada para o PDE. Por exemplo, se as vias de aministração para cálculo são oral e intravenosa, devem ser buscados valores de NOAEL para cada uma das vias específicas. Caso não haja este dado, a extrapolação entre vias é realizada com o uso do Fator de Absorção (conhecido como α), um parâmetro relativamente simples, obtido a partir das taxas de biodisponibilidade (%)específicas para cada via.
Por exemplo, caso um valor de NOAEL (Nível Sem Efeito Adverso Observado) tenha sido obtido em um estudo toxicológico realizado com a via intravenosa (mesma via de administração habitual do fármaco, com taxa de biodisponibilidade de 100% ou FPOD=1,0), e um novo cálculo de PDE para a via oral é necessário (sendo a taxa de biodisponibilidade de 50% ou FLEBS=0,5), o Fator de Absorção ou Fator de Ajuste Farmacocinético (α) será igual a 0,5. Neste caso, como raciocínio de base do cálculo, se um PDEIV fosse hipoteticamente 1mg/dia, o novo PDE obtido para a via oral seria de 2mg/dia, o que é justificável, considerando que apenas metade da dose oral seria considerada biodisponível.
3-Devo prover um cálculo de PDE para pacientes pediátricos e outro para adultos?
Não é necessário prover sempre o cálculo de um PDE pediátrico e seria impraticável fazer para todos os produtos. Todavia, este cálculo específico é recomendado quando o lote seguinte envolve uma forma farmacêutica desenhada especificamente para esta população-alvo. Temos como exemplos de produtos com apresentação tendo concentração inferior, desenhada especificamente para este público. Este entendimento está previsto na diretriz ASTM E3219 − 20, citada como referência na Nota Técnica 276/2020 da ANVISA.
“1.6 Subsequent-product HBEL values may be set for specific routes of exposure (for example, oral, inhalation, and parenteral) when necessary (for example, because of differences in bioavailability) and for specific patient populations
(for example, children) if formulations are manufactured in which one daily dose is not for the 50 kg standard adult but the dosage form is adjusted to a target population with a lower body weight.”
“The HBEL should be developed for sensitive subpopulations, which may include children. However, the HBEL is also derived for a 50 kg adult, which is not an appropriate body weight for children. Developing an HBEL for neonatal infants with an extremely low body weight is both impractical and unnecessary in most instances. Therefore, it is recommended that this adjustment be made as part of the subsequent-product HBEL in cases in which the following product is known to be administered to pediatric populations.”
“If assessing alternative populations or exposure routes (for example, infants), consult an appropriate reference (53-56). In a draft document, EMA has suggested consideration of body weight values for three pediatric populations: 0.5 kg for a prematurely born newborn, a 3.5 kg newborn, and 10 kg for a child (57).”
REFERÊNCIAS
ASTM – E3219-20: Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs). Current edition approved Feb. 1, 2020. Published April 2020. DOI: 10.1520/E3219-20.
EMA – EUROPEAN MEDICINES AGENCY. 2014. CHMP – Committee for Medicinal Products forHuman Use / CVMP – Committee for Medicinal Products for Veterinary Use. Guideline on setting health-basedexposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in sharedfacilities. EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012.
PIC/S. 2018. PI046-1 GUIDELINE ON SETTING HEALTH BASED EXPOSURE LIMITS FOR USE INRISK IDENTIFICATION IN THE MANUFACTURE OF DIFFERENT MEDICINAL PRODUCTS IN SHAREDFACILITIES, PIC/S, 2018, disponível em
https://www.picscheme.org/en/
Em resumo
- Os Limites de Exposição Baseados em Saúde (LEBS) são a base para estabelecer limites aceitáveis na validação de limpeza.
- Limites de PDE demasiadamente baixos costumam ter três causas: uso equivocado do TTC de 1,5 mcg/dia, aplicação exagerada de fatores de incerteza e escolha inadequada do Ponto de Partida (POD).
- O relatório deve informar para qual via de administração o PDE foi calculado (por exemplo, PDE via oral: x mg/dia).
- O PDE do ativo A deve considerar as vias de administração do produto subsequente B, com ajuste quando a diferença de biodisponibilidade entre as vias for superior a 40% (PIC/S PI 046-1).
- Sem um POD específico para a via, a extrapolação usa o Fator de Absorção (α), obtido das taxas de biodisponibilidade de cada via.
- O PDE pediátrico não é sempre necessário: é recomendado quando o lote seguinte é uma forma farmacêutica desenhada para essa população (ASTM E3219-20).
Quais são as 3 dúvidas mais comuns sobre o cálculo de PDE?
As três dúvidas mais frequentes em inspeções são: se o PDE deve ser calculado para diferentes vias de administração, como aplicar o fator de correção entre vias e se é preciso um cálculo separado para pacientes pediátricos. A tabela resume a resposta de cada uma e a diretriz que a sustenta.
| Dúvida | Resposta | Referência |
|---|---|---|
| Devo calcular PDE para diferentes vias de administração? | Sim, quando o produto do lote subsequente usa via diferente da via de indicação do ativo. O ajuste se aplica quando a diferença de biodisponibilidade entre as vias é superior a 40%. | PIC/S PI 046-1 (2018), item 4.3.1 |
| Como aplicar o fator de correção entre vias? | Primeiro, buscar efeitos críticos e PODs específicos para a via desejada. Na falta desse dado, extrapolar com o Fator de Absorção (α). | PIC/S PI 046-1 (2018), item 4.3.1 |
| Preciso de um PDE para pacientes pediátricos e outro para adultos? | Não em todos os casos. É recomendado quando o lote seguinte é uma forma farmacêutica desenhada especificamente para a população pediátrica. | ASTM E3219-20, citada na Nota Técnica 276/2020 da ANVISA |
Como funciona o Fator de Absorção (α) na prática?
O Fator de Absorção, também chamado de Fator de Ajuste Farmacocinético, é obtido a partir das taxas de biodisponibilidade de cada via. Ele corrige o PDE quando o estudo toxicológico foi feito em uma via e o limite é necessário para outra. O exemplo do artigo, com valores hipotéticos, fica assim:
| Parâmetro | Valor no exemplo |
|---|---|
| Via do estudo toxicológico (NOAEL) | Intravenosa, com biodisponibilidade de 100% (FPOD = 1,0) |
| Via para a qual o PDE é necessário | Oral, com biodisponibilidade de 50% (FLEBS = 0,5) |
| Fator de Absorção (α) | 0,5 |
| PDE intravenoso hipotético | 1 mg/dia |
| PDE oral resultante | 2 mg/dia |
O resultado é justificável porque apenas metade da dose oral seria considerada biodisponível.
Quais pesos corporais são considerados para a população pediátrica?
O LEBS padrão é derivado para um adulto de 50 kg, peso que não é adequado para crianças. Para populações alternativas, a ASTM E3219-20 menciona os valores sugeridos pela EMA em um documento draft para três populações pediátricas:
| População | Peso corporal |
|---|---|
| Adulto padrão | 50 kg |
| Recém-nascido prematuro | 0,5 kg |
| Recém-nascido | 3,5 kg |
| Criança | 10 kg |
Perguntas frequentes
O que são os Limites de Exposição Baseados em Saúde (LEBS)?
São a base para o estabelecimento de limites aceitáveis na validação de limpeza. A Exposição Diária Permitida (PDE) e os limites derivados dela devem ser calculados com as premissas definidas nas diretrizes de referência para LEBS.
Por que alguns limites de PDE saem baixos demais?
Em vários casos, pelo uso equivocado do TTC de 1,5 mcg/dia, que se aplica a substâncias mutagênicas ou genotóxicas sem dados de carcinogenicidade, em substâncias que não deveriam ser tratadas como tal. Também contribuem a aplicação exagerada de fatores de incerteza e a escolha de Pontos de Partida distantes dos endpoints recomendados nas diretrizes.
Quando é preciso ajustar o PDE para outra via de administração?
Quando o produto do lote subsequente é administrado por via diferente daquela usada no cálculo do PDE do ativo anterior e há diferença de biodisponibilidade superior a 40% entre as vias. O entendimento está na diretriz PIC/S PI 046-1 (2018), item 4.3.1.
O relatório de PDE precisa informar a via de administração?
Sim. O toxicologista deve apontar claramente para qual via o PDE foi calculado. Um “PDE final” sem via especificada pode acabar sendo usado para qualquer via quando um novo produto entra na rota de fabricação, por ausência desse ponto no controle de mudanças.
É obrigatório calcular um PDE pediátrico?
Não. Calcular um PDE pediátrico para todos os produtos seria impraticável. O cálculo específico é recomendado quando o lote seguinte envolve uma forma farmacêutica desenhada para a população pediátrica, conforme a ASTM E3219-20, citada como referência na Nota Técnica 276/2020 da ANVISA.
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