Em resumo
- O ICH Q3E é a futura diretriz internacional para avaliação de extraíveis e lixiviáveis (E&L) em produtos farmacêuticos e dispositivos de administração. O draft está em consulta pública.
- É a primeira tentativa de harmonização global do tema, consolidando o papel crítico da toxicologia na segurança de medicamentos e dispositivos.
- A toxicologia deixa de ser etapa acessória e passa a ser central na qualificação de materiais.
- Os conceitos-chave são TTC (Threshold of Toxicological Concern) e QT (Qualification Threshold) como base do SCT (Safety Concern Threshold), além do AET (Analytical Evaluation Threshold).
- Lixiviáveis passam a ser classificados em três classes toxicológicas, com limiares diferenciados por via de administração.
- Impacto direto em produtos novos, alterações pós-registro e lifecycle — com necessidade de revisão de dossiês e de testes.
O que é o ICH Q3E?
O ICH Q3E é a diretriz do International Council for Harmonisation dedicada à avaliação de extraíveis e lixiviáveis. Sua proposta é harmonizar globalmente como a indústria avalia as substâncias que migram de embalagens, componentes e dispositivos de administração para o medicamento — estabelecendo um framework único, baseado em risco, que hoje é fragmentado entre diferentes agências e práticas regionais.
É uma das normas mais aguardadas da década para produtos farmacêuticos e dispositivos de administração. A Altox fez uma primeira leitura do documento e reúne aqui as principais implicações regulatórias e impressões iniciais para o setor.
Qual a diferença entre extraíveis e lixiviáveis?
Extraíveis são as substâncias que podem ser extraídas de um material de embalagem ou dispositivo sob condições laboratoriais forçadas — solventes agressivos, temperatura elevada, tempo prolongado. Representam o universo do que poderia migrar. Lixiviáveis são as substâncias que efetivamente migram para o medicamento em condições normais de fabricação, armazenamento e uso. Todo lixiviável tende a ser um extraível; nem todo extraível se torna lixiviável.
Como está estruturado o draft do ICH Q3E?
Nossa leitura geral da norma identifica seis blocos:
- Introdução e escopo — definição de extraíveis e lixiviáveis, aplicabilidade e exclusões.
- Avaliação de risco e controle — princípios, matriz de risco, estratégias de mitigação e abordagem de lifecycle.
- Estudos químicos e analíticos — definição de estudos quantitativos, semi-quantitativos e simulados.
- AET – Limite de Avaliação Analítica — definições, cálculo e aplicação.
- Avaliação toxicológica e de segurança — classificação, limiares toxicológicos (TTC, QT) e abordagem para diferentes vias e populações.
- Apêndices técnicos — fluxogramas, estudos-tipo, cálculos de AET, classificação toxicológica e monografias.
O que a avaliação toxicológica do ICH Q3E inclui?
A avaliação toxicológica é o núcleo da diretriz e contempla cinco elementos:
- TTC e QT como base do SCT: o Threshold of Toxicological Concern e o Qualification Threshold fundamentam a definição do Safety Concern Threshold aplicável ao cenário avaliado.
- Classificação em três classes toxicológicas: os lixiviáveis são enquadrados em Classe 1 a 3, conforme o nível de preocupação toxicológica.
- Compostos genotóxicos sob ICH M7: a avaliação de mutagenicidade segue o racional já consolidado do ICH M7.
- Limiares por via de administração: oral, parenteral, inalatória, tópica, oftálmica e demais vias têm tratamento diferenciado.
- Relevância clínica e duração de exposição como fatores determinantes na avaliação.
Destaques da toxicologia aplicada no novo guideline
- Lixiviáveis acima do AET exigem estudos de segurança com dados toxicológicos robustos ou abordagem de read-across.
- Metodologias alternativas (NAMs) — in silico e in vitro — são admitidas quando justificável.
- Avaliações específicas para produtos biológicos, produtos de terapia gênica e combinações com dispositivos.
- Toxicidade local recebe abordagens próprias: pele, olhos, sistema nervoso central (por exemplo, vias epidural e intratecal) e via inalatória.
- Produtos sob ICH S9 (oncologia) têm aplicação diferenciada.
O que muda na prática para a indústria?
O guideline representa uma mudança profunda na abordagem de E&L, em quatro frentes:
| Mudança | Consequência prática |
|---|---|
| Framework global harmonizado, com foco em risco e segurança | Reduz divergências entre regiões e submissões; exige processo interno estruturado de avaliação de risco. |
| Ampliação do papel da toxicologia | A qualificação de materiais deixa de ser decisão puramente analítica; passa a exigir competência toxicológica formal. |
| Novos critérios e thresholds | Demanda revisão de dossiês e reavaliação de estratégias de teste já implementadas. |
| Impacto em lifecycle | Alcança produtos novos, alterações pós-registro e a gestão contínua do produto no mercado. |
Como a Altox pode ajudar
Para operacionalizar o que o ICH Q3E passa a exigir, a Altox desenvolveu o LeachScan, software dedicado à avaliação de extraíveis e lixiviáveis. A plataforma:
- Avalia toxicologicamente e classifica automaticamente os compostos com modelos robustos;
- Dispõe de base de dados com milhares de E&L conhecidos;
- Propõe limites toxicológicos baseados em TTC, QT, PDE ou análise estrutural;
- Gera relatórios prontos para submissão regulatória;
- Oferece suporte à decisão sobre aceitabilidade de limites.
O workflow completo da plataforma — dividido nos módulos GATE, LEAD e SEAL — está detalhado em nosso artigo sobre o workflow baseado no ICH Q3E.
Perguntas frequentes
O ICH Q3E já está em vigor?
Não. O ICH Q3E encontra-se na fase de draft, em consulta pública. Isso significa que o conteúdo ainda pode sofrer alterações antes da versão final, mas também que a indústria já pode — e deve — antecipar seus requisitos, já que a direção conceitual está estabelecida.
O que é o AET no ICH Q3E?
O AET (Analytical Evaluation Threshold, ou Limite de Avaliação Analítica) é o limite acima do qual um lixiviável precisa ser identificado, quantificado e avaliado toxicologicamente. Abaixo do AET, considera-se que o composto não representa preocupação de segurança relevante para o cenário de exposição definido.
Qual a relação entre TTC, QT e SCT?
O TTC (Threshold of Toxicological Concern) e o QT (Qualification Threshold) são os limiares toxicológicos de referência que fundamentam a definição do SCT (Safety Concern Threshold) — o limite de preocupação de segurança aplicável ao cenário específico avaliado, considerando via de administração, dose e duração de exposição.
O ICH Q3E aceita métodos in silico?
Sim. O draft admite metodologias alternativas (NAMs), incluindo abordagens in silico e in vitro, quando devidamente justificadas. Para lixiviáveis acima do AET, a qualificação pode se apoiar em dados toxicológicos robustos ou em abordagem de read-across a partir de estruturas análogas.
O ICH Q3E se aplica a dispositivos médicos?
O escopo alcança produtos farmacêuticos e dispositivos de administração, e o draft prevê avaliações específicas para combinações de medicamento com dispositivo, além de produtos biológicos e de terapia gênica.
Preciso revisar dossiês já aprovados?
Os novos critérios e thresholds podem exigir revisão de dossiês e de testes, com impacto direto sobre produtos novos, alterações pós-registro e a gestão de lifecycle. A recomendação é mapear o portfólio e priorizar os produtos com maior risco de migração.
Este material contém análises e interpretações dos autores e não representa posicionamento das agências regulatórias, instituições ou organizações mencionadas. Sua equipe precisa se atualizar sobre extraíveis e lixiviáveis? Fale com nosso time, conheça a plataforma de softwares Altox ou leia também como a RDC 964/2025 inaugura a era do conhecimento.
