Como selecionar e justificar surrogates em read-across toxicológico para qualificação de impurezas, comparando estrutura, propriedades, ADME e toxicidade.
Read-across não é sinônimo de escolher a molécula mais parecida. É uma inferência científica em que dados de um ou mais surrogates são usados para preencher uma lacuna do composto alvo.
A pergunta central
O surrogate deve ser informativo para o endpoint e o cenário de exposição de interesse. Uma alta similaridade global pode ser irrelevante se a diferença estrutural estiver exatamente na região que controla metabolismo ou toxicidade.
Dimensões de comparação
Uma avaliação robusta pode incluir similaridade estrutural, propriedades físico-químicas, ionização, lipofilicidade, ADME, metabólitos, alvos biológicos, órgãos críticos e resposta dose-efeito.
Similaridade formal
Métricas de fingerprints são úteis para documentar semelhança, mas devem ser acompanhadas de interpretação das transformações estruturais e das diferenças relevantes.
Peso da evidência
Mais de um surrogate pode ser necessário. Evidências convergentes de toxicidade, metabolismo e propriedades aumentam a confiança; conflitos devem ser explicitados.
Transparência regulatória
O relatório deve explicar por que o análogo foi escolhido, quais diferenças existem, como elas podem afetar a toxicidade e qual incerteza permanece.
Perguntas frequentes
Existe um cutoff universal de similaridade?
Não.
Tanimoto alto é suficiente?
Não.
Posso usar mais de um surrogate?
Sim.
Read-across pode evitar estudo animal?
Pode reduzir a necessidade de novos estudos quando a justificativa é suficientemente robusta.
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