Com os avanços das técnicas analíticas e sua aplicação no contexto de medicamentos, substâncias indesejáveis de origens diversas e em concentrações cada vez menores são objetos de investigação no laboratório e normas específicas, envolvendo ambos (i) desenvolvimento de métodos analíticos e (ii) avaliação de segurança e justificativas de limites:

·       Orgânicas
Resíduos de MP
Produtos de reação
Substâncias intermediárias
Produtos de degradação
Reagentes/Ligantes/catalizadores

•  Inorgânicas
    Reagentes/Ligantes/catalizadores
    Metais pesados e outros metais residuais
    Sais inorgânicos
    Outros materiais

·       Solventes residuais

      Orgânicos e inorgânicos

Além das impurezas relacionadas ao processo de fabricação e reações intrínsecas do ingrediente farmacêutico ativo (sob o escopo das normas relacionadas aos estudos de estabilidade e degradação, incluindo a RDC53/2015) , contaminantes potencialmente provenientes do armazenamento e dos materiais de acondicionamento primário e secundário são também uma preocupação, e neste caso, novas discussões no contexto de extraíveis e lixiviáveis têm sido foco de estudos pela indústria e órgãos reguladores. 

A aplicação de modelos in silico e a revisão de literatura são alternativas que podem evitar a necessidade de testes, e embasadas em diretrizes internacionais, permitem calcular limites aceitáveis em diferentes cenários de exposição.

Assim como na degradação, em teoria, os lixiviáveis estariam dentro do universo de extraíveis, todavia, na prática tem sido observado que o fenômeno de migração pode conter lixiviáveis não encontrados nos testes de extraíveis. Por óbvio, além dos estudos analíticos, os resultados devem ser acompanhados de uma avaliação toxicológica, uma vez que o objetivo é justamente avaliar a relevância dos extraíveis/lixiviáveis quanto à segurança do produto e no uso pelo paciente.

• Extraíveis são substâncias removidas de um material pela atuação de uma força exagerada, e por outro lado, lixiviáveis, são substâncias que migram de um material de contato para produtos farmacêuticos quando guardados em condições de uso simuladas “normais”.

Neste caso, a relevância deve considerar aspectos analíticos (caracterização dos contaminantes relevantes e seus níveis) e aspectos toxicológicos (que envolvem probabilidade de contato, via de administração, toxicidade do contaminante, exposição, limites aceitáveis etc.). Limites mais flexíveis podem ser justificados para certos usos, enquanto que para determinados usos podem ser necessários limites mais restritivos (contaminante de toxicidade elevada, vias críticas, cenário posológico, etc.).

Substâncias potencialmente provenientes de frascos (de composições diversas, vidro, COC, COP, PP etc.) e tampas, êmbolos (no caso de seringas pré-carregadas), resíduos de pinos metálicos, resíduos de cola, silicone, capa de agulha, rótulos e outros (secundários) devem ser avaliadas, segundo critérios, e a depender da probabilidade de interação entre o componente da embalagem e formulação, via de administração, da classe química do contaminante (solventes, metais, artefatos e outros), diferentes normas são consideradas na avaliação, entre as quais:

• Diretrizes gerais para controle de qualidade e garantia da segurança (normas gerais locais e internacionais demandam garantia da segurança e avaliação de contaminantes em produtos farmacêuticos);
  • ICH Q8
• Diretrizes para embalagens e materiais de acondicionamento (diretrizes internacionais)
  • 21CFR 211.94 – Drug Product Containers and Closures
  • FDA – Container/Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics
  • Diretiva CE 2003/63/
  • Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials
• Normas específicas
  • ICH M7: impurezas mutagênicas / genotóxicas
  • Farmacopeia dos Estados Unidos <1663>
  • ICH Q3C(R6)- Para solventes residuais (mas com critérios para definição de limites de exposição diária permitida)
  • ICH Q3D – Impurezas metálicas
  • E outros