Como avaliar toxicidade geral de impurezas integrando exposição, órgãos-alvo, dose-resposta, metabolismo, read-across e dados do IFA.
Depois que a preocupação mutagênica é adequadamente tratada, muitas impurezas ainda precisam ser avaliadas quanto à toxicidade geral. A análise deve identificar quais efeitos podem ocorrer na exposição proposta e se há base suficiente para suportar a especificação.
O que revisar
A avaliação pode incluir toxicidade de dose repetida, órgãos-alvo, efeitos clínicos, farmacologia, toxicidade reprodutiva/desenvolvimental quando relevante, metabolismo e dados de exposição.
Ponto de partida
Quando existe um estudo adequado, um NOAEL, LOAEL, BMDL ou outro ponto de partida pode ajudar a derivar um limite. A seleção deve considerar relevância, qualidade e sensibilidade.
Dados do IFA
Se a impureza é suficientemente semelhante ao IFA em estrutura, propriedades e comportamento biológico, dados do API podem ser informativos, mas isso precisa ser demonstrado.
In silico e toxicophores
Modelos e alertas podem ajudar a priorizar preocupações, mas toxicidade geral é multifatorial. Uma predição isolada não deve ser tratada como conclusão definitiva.
Resultado regulatório
A avaliação deve terminar em uma conclusão sobre aceitabilidade da exposição proposta, necessidade de dados adicionais ou necessidade de reduzir a especificação.
Perguntas frequentes
Ausência de mutagenicidade significa que a impureza está qualificada?
Não.
NOAEL é sempre o melhor ponto de partida?
Não; depende do conjunto de dados.
Pode-se usar dados do IFA?
Sim, quando a relevância é demonstrada.
Modelos in silico substituem toda a toxicologia?
Não; são componentes de um peso de evidência.
Conheça as soluções da Altox e acesse relatórios e softwares no Pharma-Hub.
Conteúdo técnico da Altox. Documentos regulatórios sujeitos a atualização; confirme a versão vigente no momento da submissão.
