Você conhece o Fator de Purga?
O fator de purga é uma medida ou estimativa de eliminação ou remoção de impurezas de processo baseada em propriedades físico-químicas e fatores do processo que influenciam o destino e a purga de uma impureza.
O cálculo do fator de purga é apresentado pelo Guia ICH M7 como uma das estratégias de controle (opção 4) baseadas em teoria (purga teórica) que busca garantir a segurança dos medicamentos, por meio de estimativas da extensão teórica de eliminação de Impurezas Mutagênicas (IM) ou Potencialmente Mutagênicas (IPM) do processo de síntese do ativo, dispensando com frequência a necessidade de testes analíticos relacionados a estas impurezas, o que resulta na racionalização de experimentos e custos relacionados ao monitoramento destas impurezas.
Como obtê-lo? Quais etapas?
O fator de purga, também conhecido como taxa de purga, é calculado por meio da divisão entre o fator de purga predito e o fator de purga requerido. Para realizar esse cálculo, são considerados diversos fatores, como a dose diária do medicamento, os limites toxicológicos e as propriedades físico-químicas da impureza em relação ao processo.
Taxa de purga = [Fator de Purga Predito/ Fator de Purga requerido]
Como calcular o Fator de purga predito?
Esse fator é obtido com base na capacidade de purga conhecida ou estimada para cada impureza, levando em consideração a avaliação (pontuação) dos parâmetros físico-químicos da impureza, como reatividade, solubilidade, volatilidade, ionizabilidade, entre outros, em relação a cada etapa do processo de síntese. Após a pontuação para cada etapa do processo, esses valores são multiplicados para se obter o fator de purga geral ou predito.
Como calcular o Fator de purga requerido?
O cálculo do fator de purga requerido é obtido através da divisão da concentração da impureza em um ponto específico do processo, geralmente na etapa em que é introduzida ou formada; pelo limite aceitável no IFA final.
Fator de purga requerido = [Concentração inicial da impureza/Limite aceitável]
Limite aceitável = [TTC, ADI ou PDE (µg/dia) /Dose máxima diária (g)].
Como saber se há isenção de testes analíticos para uma IM ou IPM?
Há com frequência exigências técnicas relacionadas a especificação ou controle de impurezas mutagênicas que poderiam ser evitadas e respondidas sem a necessidade de testes analíticos. IM ou IPMs consideradas reativas, presentes em etapas mais iniciais da rota sintética, e aquelas com características físico-químicas que facilitam sua eliminação em cada uma das etapas do processo geralmente tendem a ser fortes candidatas ao controle pela opção 4, sem a necessidade de testes analíticos.
De acordo com o Guia ICH M7, se a química do processo e os parâmetros que influenciam os níveis de IM e IPMs forem bem compreendidos e o risco de uma impureza residir no fármaco final acima do limite aceitável for considerado negligenciável, então é possível aplicar uma estratégia de controle baseada em processos, em vez de controles analíticos. Neste sentido, o valor de taxa de purga obtido pode ser avaliado a fim de verificar quantitativamente (de maneira conservadora) se o processo é capaz de eliminar a impureza ou reduzir à níveis abaixo dos limites aceitáveis.
E quando o fornecedor não abre informações sobre o processo (parte fechada dos DMFs)?
Uma das alternativas desenhadas pela Altox foi o desenvolvimento de uma ferramenta online, o software iS-Purge. Através da ferramenta online, quando o fornecedor do IFA não deseja abrir informações da rota sintética, a Altox pode disponibilizar o link da ferramenta web, e o fornecedor pode preencher os dados no software online internamente, calcular o fator de purga, e compartilhar apenas o cálculo, preservando informações confidenciais da rota sintética. Esta alternativa já tem casos de sucesso com clientes nacionais tendo fabricantes do IFA na Índia e China.
Referências bibliográficas
ICH M7 2010, Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, in International Conference on Harmonization Tripartite Guideline, Step 1 working draft, 11th November 2010.
Teasdale, A.; Fenner, S.; Ray, A.; Ford, A.; Philips, A.; Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 943-945.
Teasdale, A.; Elder, D.P.; Chang, S-J.; Wang, S.; Thompson, R.; Sanchez Flores, I.H. Risk assessment of genotoxic impurities (MIs) in new chemical entities– strategies to demonstrate control, accepted for publication, op-2012-00268u.R1
Quais soluções do time Altox para estes casos?
A Altox oferece suporte integral nestes casos envolvendo impurezas farmacêuticas. No caso do Fator de Purga, a nossa equipe pode avaliar a rota sintética e prover o relatório com os cálculos e avaliar a possibilidade de justificativa pela Opção 4. Para a empresa que já possui um especialista no assunto, a empresa pode prover o software online iS-Purge, que pode inclusive ser utilizado diretamente pelo seu fornecedor em outros países (caso haja algum problema na abertura de dados detalhado do processo). Para os times de DMF que desejam estar preparados para este tipo de exigência, oferecemos ainda treinamento prático online.
