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Impurezas mutagênicas em medicamentos: discussão no contexto da legislação vigente e estratégias de adequação

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A indústria farmacêutica tem se mobilizado para o atendimento às diretrizes e novas exigências da ANVISA para a condução de estudos de degradação forçada e desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade, descritas pela RDC 58/2013, recentemente atualizada pela RDC 53/2015 e Guia 4 de Produtos de Degradação (documento revisado da CP 68), além das diretrizes do ICH com a incorporação da ANVISA no conselho. Cada vez mais evidente, a importância da integração na atuação da área analítica, regulatória e toxicológica.

Ao passo que vias de degradação e produtos de degradação potenciais vão sendo elucidados, e que produtos de degradação potenciais, reais e relevantes são caracterizados em estudos de estabilidade, surgem as preocupações sobre a eficácia e segurança. Neste contexto, os fundamentos de Toxicologia tornam-se essenciais no processo decisório e de controle de riscos.

O perfil de segurança de impurezas e produtos de degradação em Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs) e medicamentos é uma preocupação não muito recente da comunidade científica, indústria e órgãos reguladores.  A formação de impurezas mutagênicas (IM) e/ou impurezas potencialmente mutagênicas (IPM) é um dos pontos a serem considerados na avaliação da degradação de IFAs, demandando estratégias de gestão do risco que envolvem o mapeamento destas impurezas após estudos teóricos, estudos de estresse e de estabilidade.

Devido ao fato das diretrizes ICH Q3A(R2), ICH Q3B(R2), ICH Q3C(R3)  não contemplarem a avaliação de impurezas genotóxicas, em 2014 foi publicada a diretriz M7—Assessment and Control of DNA reactive (mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to limit Potential Carcinogenic Risk pela Conferência Internacional de Harmonização (ICH), que define critérios para o estabelecimento de níveis de impurezas mutagênicas ou produtos de degradação que resultem em um risco aceitável. Segundo a diretriz ICH M7, a Avaliação de Segurança envolve uma análise das impurezas para classificação através da busca de dados na literatura e bases de dados em relação à carcinogenicidade e mutagenicidade. Se não há dados disponíveis, a diretriz M7 orienta para a realização de uma avaliação in silico, envolvendo estudos de Relação Estrutura-atividade (Q)SAR  para classificação da impureza nas classes 3, 4 ou 5; através duas metodologias complementares entre si (uma baseada em regras de sistema especialista e outra em estatística).

No Brasil, o conjunto de novas exigências da ANVISA em vigor para a condução de estudos de degradação forçada tem o objetivo de identificar o perfil de degradação de medicamentos e fundamentar o desenvolvimento métodos indicativos de estabilidade, para eu seja possível caracterizar adequadamente produtos de degradação potenciais e reais, e neste último caso, avaliar a segurança segundo os critérios e limites estabelecidos.

Apesar de indicar testes de genotoxicidade e outros testes para fins de qualificação de modo geral, o mapeamento e a definição de níveis aceitáveis no caso de impurezas IPM ou IM não é especificamente coberta pela legislação brasileira. Este tópico torna-se particularmente importante, quando se obtém um resultado positivo de mutagenicidade (o que pode suscitar dúvidas para a indústria quanto às ações necessárias) e quando se sabe que o limite para certas impurezas genotóxicas ou com alertas estruturais pode estar abaixo do limite de qualificação definido pela legislação representando riscos para a saúde, motivo pelo qual as agências internacionais publicaram o ICH M7.

Após os estudos de degradação forçada e de estabilidade acelerada, o mapeamento prévio das MIs e IPMs é bastante útil, pois permite que se obtenha conhecimento prévio sobre as impurezas que podem representar maior preocupação em eventuais incrementos nos estudos de estabilidade. Para a análise de segurança do produto é necessário considerar um racional científico e as diretrizes internacionais, com o estabelecimento de níveis aceitáveis destas MIs e IPMs segundo a posologia do medicamento.

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Para certas classes de medicamentos, devido à natureza química, via de administração ou efeito terapêutico, podem ser necessárias abordagens específicas para análise do perfil de degradação, na avaliação do potencial genotóxico das impurezas e caracterização de limites aceitáveis, por exemplo, no caso de produtos semissintéticos ou obtidos por fermentação, para os quais certos limites podem não ser praticáveis; medicamentos de uso tópico, para os quais se deve considerar diferenças de biodisponibilidade; ou ainda, medicamentos antineoplásicos, cujo ativo pode ser considerado per si mutagênico e carcinogênico; entre outros.

Além da necessidade de maior aprofundamento na questão das IMs e IPMs e procedimentos de qualificação de impurezas pela legislação brasileira, há ainda diversos tópicos e incertezas científicas, em que os fundamentos de Toxicologia e da Avaliação de Risco tornam-se essenciais na análise caso-a-caso. Um importante destaque se dá também para a Toxicologia In Silico, já que os modelos computacionais e preditivos ganharam tamanha importância no contexto científico e regulatório, que passam a fazer das diretrizes da Conferência Internacional de Harmonização no ICH M7.            

Com estes avanços no tema da segurança de impurezas, são necessários estudos para avaliação de segurança de impurezas e justificativas de limites; conhecimentos sobre Toxicologia e aspectos regulatórios para profissionais da área de desenvolvimento analítico, controle de qualidade e outros; e em alguns casos, implementação de laboratórios internos de execução de modelagens in silico e classificação de mutagenicidade conforme os critérios do ICH M7. O Altox é composto por especialistas nacionais e internacionais renomados nos temas de degradação e segurança de impurezas, com soluções customizadas em diferentes níveis de atuação.

Fonte: Matéria reproduzida parcialmente pelo mesmo autor em Infotox. Sociedade Brasileira de Toxicologia (SBTox) 2016). http://media.wix.com/ugd/b2f6ca_bfea6a2ce6b64a60ba24afaf8503aa16.pdf

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