Em resumo
- ANVISA e EMA passaram a exigir mais dos estudos de qualificação de impurezas, especialmente para impurezas não mutagênicas (NMIs).
- Boa parte das exigências decorre de lacunas previsíveis: ausência de busca por metabólitos, falta de comparação estrutural formal IFA–impureza e ausência de contextualização de risco.
- O ToxLens® organiza essa avaliação em quatro módulos: MetaboPrint, APITrack, ToxScreen e Level of Concern.
- A busca de metabólitos usa base curada com mais de 220.000 moléculas; a triagem de toxicidade cobre 6 desfechos de órgãos-alvo.
- Impurezas classificadas como API-like podem ser qualificadas com base nos dados de segurança já existentes do próprio IFA — evitando estudos desnecessários.
- O relatório é gerado automaticamente, com modelos validados pela OCDE e estrutura pronta para submissão regulatória.
Por que os estudos de qualificação de impurezas geram tantas exigências?
A resposta raramente é falta de dado analítico. Na prática, as exigências surgem quando o dossiê apresenta o valor da impureza sem responder às perguntas que a autoridade fará em seguida: essa impureza é um metabólito conhecido? Ela se parece com o IFA a ponto de herdar seus dados de segurança? Quais alertas estruturais ela carrega? E qual o risco, considerando dose, via e duração do tratamento?
São quatro perguntas distintas, e cada uma exige um tipo de evidência diferente. Quando uma delas fica sem resposta, a exigência aparece.
O que são impurezas não mutagênicas (NMIs)?
São impurezas que não apresentam alerta ou evidência de mutagenicidade, e que por isso ficam fora do racional do ICH M7. Sua qualificação segue a lógica de toxicidade geral do ICH Q3A/Q3B e, mais recentemente, do rascunho específico da EMA sobre o tema — que trouxe novos critérios e é a origem de boa parte das exigências atuais.
Os quatro módulos do ToxLens®
1. MetaboPrint — busca de metabólitos
Determina se a impureza é um metabólito conhecido, humano ou animal, por meio de análise avançada de similaridade contra uma base de dados curada com mais de 220.000 metabólitos.
O impacto regulatório é direto: quando há demonstração suficiente de exposição prévia ao composto como metabólito, a qualificação segue por um caminho muito mais curto.
2. APITrack — classificação API-like
Avalia a similaridade estrutural formal, físico-química e farmacocinética entre a impureza e o IFA. Prediz propriedades de ADME (absorção, biodisponibilidade, permeabilidade, distribuição, metabolismo e eliminação) e, quando aplicável, classifica a impureza como semelhante ao IFA — API-like.
Essa classificação é o que permite qualificar a impureza com base nos dados de segurança já existentes do próprio IFA, em vez de gerar estudos novos. O módulo também suporta abordagem de read-across (RAx) e reporta métricas objetivas de similaridade — por exemplo, FP Similarity MACCS Tanimoto: 0,96.
3. ToxScreen — avaliação de toxicidade geral
Realiza triagem automatizada de toxicóforos e identificação de alertas estruturais, usando modelos baseados em SAR e em aprendizado de máquina. A avaliação por (Q)SAR é feita tanto para o IFA quanto para a impureza, permitindo comparação direta.
São 6 desfechos toxicológicos de órgãos-alvo cobertos:
- Fígado;
- Rim;
- Sistema cardiovascular (CVS);
- Trato gastrointestinal (TGI);
- Sistema nervoso central (SNC);
- Sistema respiratório (SR).
A lógica é antecipar: potenciais preocupações toxicológicas são identificadas precocemente, por meio de comparações IFA–impureza, e não depois que a exigência chega.
4. Level of Concern — avaliação de risco-benefício
Integra exposição, dose, via de administração e duração do tratamento para contextualizar os riscos da impureza e classificá-los de acordo com as diretrizes da EMA. É a etapa que transforma predições isoladas em uma conclusão defensável sobre aceitabilidade.
O workflow completo
| Módulo | Pergunta que responde | Evidência que gera |
|---|---|---|
| MetaboPrint | A impureza é um metabólito conhecido? | Similaridade contra base curada de +220.000 metabólitos |
| APITrack | A impureza é API-like? | Similaridade formal, propriedades FQ e PK/ADME, read-across |
| ToxScreen | Há alertas estruturais de toxicidade? | (Q)SAR e ML para 6 desfechos, comparando IFA e impureza |
| Level of Concern | Qual o risco no contexto de uso? | Contextualização por exposição, dose, via e duração — conforme EMA |
O relatório ToxLens®
O relatório é gerado automaticamente, mas não é um simples resultado: trata-se de uma qualificação completa e padronizada, alinhada às diretrizes regulatórias mais recentes e projetada para responder diretamente às novas questões levantadas em exigências sobre qualificação de impurezas sob o rascunho da EMA para NMIs. Suas características:
- Plenamente conforme ao draft da EMA;
- Modelos validados pela OCDE;
- Visual e de fácil interpretação;
- Documentação regulatória em etapas;
- Pronto para submissão regulatória.
Por que a Altox
Fundada em 2012, a Altox foi pioneira em toxicologia in silico na América Latina e é referência na avaliação toxicológica de impurezas, produtos de degradação e correlatos, em conformidade com diretrizes nacionais e internacionais. Seu núcleo técnico reúne Toxicologia, Assuntos Regulatórios, Quimioinformática, Ciência de Dados/IA, Segurança Química e Ambiental e Tecnologia da Informação.
- 13+ anos de operação, 200+ projetos, 80+ clientes atendidos com relatórios técnicos, monografias, pareceres especializados e documentos de segurança;
- 12+ softwares de P&D lançados nos últimos anos;
- Pharma-Hub — plataforma com 6 softwares de análise QSAR/in silico com modelos de IA para produtos farmacêuticos e diretrizes do ICH, desenvolvida em colaboração com o setor, com investimento de aproximadamente R$ 4,1 milhões ao longo de quatro anos;
- iS-Tox — primeira plataforma da América Latina para avaliação in silico/QSAR e priorização em tempo real de substâncias químicas, com 12 softwares toxicológicos e ambientais (REACH/TSCA/DSL) e dados curados de mais de 250.000 compostos. Projeto financiado pela FAPESP (~R$ 1,2 milhão);
- Publicações: 3 livros, 6 capítulos de livros e 14 artigos científicos;
- Prêmios: Prêmio de Inteligência Artificial FIESP (2024); Prêmio Inovação João Florentino, Academia Brasileira de Ciências Farmacêuticas (2019); indicação ao Lush Prize internacional.
A empresa foi responsável por promover o conhecimento sobre métodos de QSAR e sua validação junto a agências regulatórias, estabelecendo com êxito essa abordagem como realidade regulatória para algumas das principais indústrias farmacêuticas do país.
Perguntas frequentes
O que é qualificação de impurezas?
É o processo de estabelecer que o nível de uma impureza presente em um medicamento é seguro para o paciente, considerando dose, via de administração e duração do tratamento. Envolve avaliação de mutagenicidade, toxicidade geral e contextualização do risco — e deve ser documentada de forma a sustentar a especificação proposta.
O que significa uma impureza ser “API-like”?
Significa que a impureza apresenta similaridade suficiente com o ingrediente farmacêutico ativo — em estrutura formal, propriedades físico-químicas e comportamento farmacocinético — para que os dados de segurança já existentes do IFA possam ser usados na sua qualificação, evitando a geração de estudos adicionais.
Modelos in silico são aceitos pela ANVISA e pela EMA?
Sim. Modelos (Q)SAR são parte consolidada do racional regulatório para avaliação de impurezas, desde que os modelos sejam adequados ao propósito e validados. O ToxLens® utiliza modelos validados pela OCDE e gera documentação estruturada para submissão.
Quantos desfechos toxicológicos o ToxScreen avalia?
Seis desfechos de órgãos-alvo: fígado, rim, sistema cardiovascular, trato gastrointestinal, sistema nervoso central e sistema respiratório — avaliados por (Q)SAR tanto para o IFA quanto para a impureza, permitindo comparação direta entre eles.
Por que identificar se a impureza é um metabólito?
Porque um metabólito humano ou animal conhecido já possui histórico de exposição no organismo. Quando há demonstração suficiente dessa exposição, a qualificação pode ser direcionada por esse caminho, reduzindo significativamente a necessidade de estudos adicionais.
O relatório serve para responder exigências já recebidas?
Sim. O relatório foi projetado especificamente para responder aos principais itens de exigência e aos novos critérios da ANVISA e da EMA, incluindo o rascunho da EMA sobre impurezas não mutagênicas.
Pronto para os novos padrões da ANVISA e da EMA? Solicite uma apresentação, conheça a plataforma de softwares Altox ou veja também como qualificar impurezas relacionadas a peptídeos e o que muda com a RDC 964/2025.
