Em resumo
- A RDC 53/2015 obrigou a indústria farmacêutica brasileira a investir em infraestrutura analítica: novas bancadas, equipamentos e times de desenvolvimento analítico.
- A RDC 964/2025 desloca o eixo para o conhecimento prévio e a justificativa técnica — o termo “justificativa” aparece cerca de uma dezena de vezes na norma.
- O artigo 6º passa a exigir levantamento de informações prévias antes de iniciar o estudo de degradação forçada (EDF) experimental.
- Na prática, isso permite dispensar testes redundantes — concentrações múltiplas, condições irrelevantes, novos estudos por fabricante de IFA, balanço de massas exato — desde que haja base científica documentada.
- A combinação de literatura + modelos in silico é hoje o estado da arte para construir essa base teórica, reduzindo de dias para minutos o levantamento do perfil de degradação.
- A tese central: o novo paradigma não é testar mais, é testar melhor.
O que muda da RDC 53/2015 para a RDC 964/2025?
A RDC 53/2015 estabeleceu o que precisava ser testado e levou a indústria a se equipar para isso. A RDC 964/2025 mantém o arcabouço científico, acrescenta alguns endpoints, mas muda a lógica: passa a admitir explicitamente que o delineamento do estudo seja adaptado a cada fármaco e a cada formulação, desde que sustentado por conhecimento prévio e justificativa técnica bem fundamentada.
É por isso que a chamamos de divisora de águas. A diferença de custo, prazo e qualidade final dos estudos deixa de estar na capacidade de executar ensaios e passa a estar na capacidade de delinear o estudo certo.
Por que a RDC 53/2015 foi a “Era dos Equipamentos”?
Desde a publicação da RDC 53/2015 — que sucedeu a emblemática RDC 58/2013 e a histórica mobilização do setor na época — havia dúvidas legítimas sobre a capacidade da indústria local de se adaptar ao novo paradigma das impurezas farmacêuticas.
Quem viveu aquele momento acompanhou a chegada de novas bancadas, e em alguns casos de prédios inteiros, com equipamentos analíticos; a construção de times de desenvolvimento analítico; e a estruturação de plataformas de trabalho para atender à exigência de métodos indicativos de estabilidade. Vale registrar o papel da ANVISA nesse processo: a RDC 53/2015 estabeleceu uma nova forma de o setor regulado avaliar o universo das impurezas, com destaque inclusive no cenário global, dadas as exportações para o mercado brasileiro.
Além da viabilidade técnica e econômica, restavam incertezas sobre as exigências em temas que ganharam atenção: qualificação de impurezas, toxicologia, avaliações teóricas de degradação, incompatibilidades IFA–excipiente, balanço de massas e identificação de produtos de degradação desconhecidos. Muitos pontos foram aprendidos na prática — não apenas pela indústria, mas também pelo órgão regulador.
O que são as “especificidades frequentes”?
O Guia 04/2015 e o documento de Perguntas e Respostas da RDC 53/2015 (Edição 2.1, outubro/2017) já demandavam uma avaliação teórica — pesquisa bibliográfica prévia e análise crítica — como base da parte prática do EDF: identificação de grupamentos suscetíveis à degradação, de excipientes potencialmente incompatíveis e de produtos de degradação teoricamente possíveis.
Ainda assim, três padrões se repetiam:
- Exigências por falta de embasamento teórico: o estudo prático não parecia considerar as vias de degradação, reações possíveis e incompatibilidades esperadas pela teoria.
- Testes redundantes por precaução: mesmo com avaliação teórica, executavam-se ensaios em diferentes concentrações ou em formulações estreitamente similares, apenas pelo receio de exigência.
- Falta de clareza sobre flexibilidade: não havia detalhamento sobre quando ajustes seriam admissíveis para determinados fármacos (por características inerentes à estrutura química) ou formas farmacêuticas, nem sobre a extensão de degradação que tornaria o estudo de fato útil ao desenvolvimento do método.
Essas não são situações raras. São o que chamamos de especificidades frequentes — e são exatamente a raiz do arcabouço da RDC 964/2025.
O que a RDC 964/2025 exige antes de iniciar o estudo experimental?
O artigo 6º da nova resolução é explícito:
“Antes de iniciar os estudos de degradação forçada experimentais, informações prévias devem ser levantadas, com a finalidade de adequar o delineamento de estudo de degradação forçada que será utilizado.”
O ponto central é que, para uma mesma condição, o fármaco pode degradar de formas diferentes conforme suas características intrínsecas e as variáveis de cada formulação. O método indicativo de estabilidade (MIE) deve, portanto, ser desenvolvido com base no perfil de degradação daquele produto — e conhecer esse perfil exige teoria e análise crítica dos resultados, não uma receita única.
Onde a justificativa técnica pode evitar testes desnecessários?
Dadas as especificidades frequentes, a norma abre espaço para delineamentos justificáveis conforme cada molécula e produto. Seis situações concretas:
| Pergunta frequente no delineamento | O que a RDC 964/2025 permite |
|---|---|
| Preciso testar todas as concentrações ou formulações com diferenças qualitativas? | Nem sempre. Uma justificativa baseada em teoria, ou um delineamento mais abrangente e crítico, pode otimizar os ensaios. |
| Todas as condições de degradação são necessárias? | Não. Se um teste não for relevante — com embasamento teórico —, há espaço para dispensá-lo ou ajustar seus parâmetros. |
| Preciso de novos estudos para cada fabricante de IFA? | Nem sempre. Se as rotas sintéticas forem semelhantes e não houver mudança no perfil de degradação/impurezas, comprovada por análise de risco. |
| O balanço de massas precisa ser exato? | Nem sempre. Justificativas técnicas demonstrando a capacidade e a variabilidade intrínseca do método, e ausência de impacto, são aceitáveis. |
| Associações de dose fixa exigem teste de interação IFA–IFA? | Nem sempre. Se a teoria sustentar que não ocorrem interações ou reações IFA–IFA, a justificativa técnica pode embasar a dispensa. |
| Devo adotar extensão fixa de degradação para todos os produtos? | Não. O delineamento depende da estabilidade intrínseca da molécula e exige base científica que demonstre adequabilidade ao objetivo — degradação realística e preditiva para o desenvolvimento do MIE. |
Como os modelos in silico sustentam o conhecimento prévio
Para delinear experimentos adequadamente e estabelecer uma extensão apropriada de degradação — evitando falhas como over-stressing ou a inclusão de componentes e parâmetros sem base científica — é essencial levantar as informações prévias do artigo 6º. Nesse contexto, a combinação de dados de literatura com modelos in silico representa o estado da arte.
Antigamente, um especialista em química orgânica levava um dia ou vários para fazer o levantamento de literatura sobre degradação, quando os dados existiam. Com modelos in silico, aliados a conhecimento e visão crítica, é possível construir em poucos minutos uma base teórica robusta sobre o potencial de degradação — mesmo quando não há artigos publicados sobre aquele fármaco específico.
Os ganhos práticos:
- Tempo e agilidade: o perfil de degradação teórico passa de dias para minutos.
- Redução de erros e conformidade: a automatização das predições minimiza falhas humanas.
- Eficiência: a equipe se concentra em atividades estratégicas, com dados teóricos que evitam testes e custos desnecessários.
- Resposta a exigências: respostas técnicas rápidas e de qualidade às autoridades regulatórias.
- Conformidade facilitada: identificação rápida de produtos de degradação já reportados em bases de dados mundiais.
DegradationPlot: in silico aplicado ao artigo 6º
O DegradationPlot, fruto de uma parceria entre Eurofarma e Altox, é uma ferramenta in silico desenvolvida especificamente para responder às questões do levantamento prévio. Com ela é possível:
- Apontar vias conhecidas ou teoricamente possíveis de degradação;
- Identificar grupos suscetíveis à degradação;
- Prever as condições para as quais o IFA é mais ou menos suscetível à degradação;
- Prever incompatibilidades e reações IFA–excipiente, com expert review para reações IFA–IFA;
- Prever estruturas de produtos de degradação esperados nas diferentes condições;
- Prever tempo de retenção para os analitos de escolha.
A ferramenta está sendo disponibilizada gratuitamente, em pacotes definidos de créditos, para clientes ativos com pelo menos 3 estudos de consultoria contratados em 2025. Conheça a plataforma ou solicite uma apresentação.
Conclusão: da era dos equipamentos à era do conhecimento
A transição para a RDC 53/2015 foi um desafio que envolveu uma revolução em infraestrutura e recursos humanos. A RDC 964/2025 — salvo algumas novas condições, endpoints, conceitos e práticas — tem eixo regulatório voltado a boas práticas baseadas em conhecimento prévio, na realidade de cada produto e em justificativas bem embasadas.
A grande diferença em timing, qualidade final e custo dos estudos estará na capacidade de delinear os estudos adequadamente: explorar teoria e dados prévios, evitar testes ou componentes desnecessários com justificativas técnicas sólidas, apoiadas em conhecimento, tecnologia e análise crítica — evitando exigências.
Somente conhecendo como o medicamento pode degradar, quais grupos são suscetíveis, quais vias são conhecidas ou teoricamente possíveis, e quais os riscos de incompatibilidade IFA–excipiente e de reações IFA–IFA, é possível delinear experimentos sem incorrer em over-stressing ou em componentes desnecessários. Nesse ponto, literatura combinada com modelos in silico é o estado da arte.
Muitos de nossos clientes apontam mudanças positivas na norma e, de certa forma, já exploravam as oportunidades dos modelos in silico e do conhecimento teórico caso a caso — o que agora passa a ser o modelo de fato preconizado pela RDC 964/2025. É uma diretriz que deixa esse aspecto-chave nas entrelinhas: empresas com mais acesso a tecnologia e conhecimento especializado terão maior capacidade competitiva e sucesso regulatório.
Perguntas frequentes
O que é a RDC 964/2025?
É a resolução da ANVISA que atualiza os requisitos de estudos de degradação forçada e desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade, sucedendo a RDC 53/2015. Sua principal característica é privilegiar o conhecimento prévio e a justificativa técnica no delineamento dos estudos, em vez de um protocolo único aplicável a todos os produtos.
A RDC 964/2025 revoga a RDC 53/2015?
A RDC 964/2025 sucede a RDC 53/2015 no tratamento dos estudos de degradação forçada, mantendo o arcabouço científico e acrescentando novas condições, endpoints e conceitos. A mudança de fundo não é o conteúdo técnico, e sim o eixo regulatório: de execução de testes para justificativa baseada em conhecimento.
O que exige o artigo 6º da RDC 964/2025?
O artigo 6º determina que, antes de iniciar os estudos de degradação forçada experimentais, informações prévias sejam levantadas com a finalidade de adequar o delineamento do estudo. Na prática, isso significa pesquisa bibliográfica, identificação de grupamentos suscetíveis, incompatibilidades IFA–excipiente e produtos de degradação teoricamente possíveis.
É possível dispensar condições de degradação forçada?
Sim, quando a dispensa é embasada tecnicamente. Se um teste não for relevante para aquele fármaco naquela formulação, e isso for demonstrado com base teórica e científica, há espaço na RDC 964/2025 para dispensá-lo ou ajustar seus parâmetros.
O balanço de massas precisa fechar exatamente?
Nem sempre. Justificativas técnicas que demonstrem a capacidade e a variabilidade intrínseca do método analítico, bem como a ausência de impacto no objetivo do estudo, são aceitáveis sob a RDC 964/2025.
Modelos in silico são aceitos pela ANVISA nesse contexto?
Os modelos in silico são utilizados para construir a base teórica exigida pelo artigo 6º — vias de degradação, grupos suscetíveis, incompatibilidades e produtos de degradação teoricamente possíveis. Combinados com dados de literatura e análise crítica de especialistas, constituem o estado da arte para embasar o delineamento e as justificativas técnicas.
Sobre os autores
Carlos E. Matos dos Santos — Farmacêutico, Mestre em Saúde Pública (FSP/USP) e Doutor em Toxicologia (FCFRP/USP). Ex-professor de Toxicologia na pós-graduação em Ciências Toxicológicas das Faculdades Oswaldo Cruz. Pesquisador responsável pelo projeto PIPE FAPESP iS-Tox (2016–2017). Mais de 13 anos de experiência regulatória entre avaliação de risco, modelos in silico/IA e toxicologia regulatória, com livros, capítulos, monografias, artigos científicos, pareceres técnicos e softwares in silico publicados. Pioneiro dos modelos in silico com fins regulatórios no Brasil. Nomeado pela Farmacopeia Brasileira/ANVISA para o Comitê de revisão do capítulo de Solventes Residuais (2024–2025). Diretor e fundador da Altox.
Denis Padeiro — Mais de 30 anos na área farmacêutica, atuando em empresas nacionais e multinacionais como Bayer, Schering-Plough, Sanofi, Sandoz, Eurofarma, US Pharmacopeia e Brainfarma (Hypera), em Pesquisa e Desenvolvimento, Controle de Qualidade, Garantia da Qualidade, Validação e Relacionamento com Clientes. Profundo conhecimento em submissões via CADIFA e acompanhamento de inspeções para emissão de CBPF junto à ANVISA, incluindo respostas a exigências e elaboração de CAPA. Experiência em submissões de medicamentos na ANVISA e na Europa. Professor e palestrante nacional e internacional.
Este material contém análises e interpretações dos autores. Precisa de apoio no delineamento de estudos de degradação forçada sob a RDC 964/2025? Fale com nosso time ou conheça as publicações da Altox. Leia também como evitar exigências em estudos de qualificação de impurezas e o Pocket Guide sobre impurezas relacionadas a peptídeos.
