As novas exigências da ANVISA para a condução de estudos de degradação forçada e desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade são descritas pela RDC 58/2013, recentemente atualizada pela RDC 53/2015, além de diretrizes específicas do ICH com a inclusão da ANVISA no conselho internacional. As diretrizes para atendimento a estas exigências são descritas no Guia de Produtos de Degradação (documento revisado da CP 68), e o setor farmacêutico tem se mobilizado para o atendimento às diretrizes.

Tecnicamente, a premissa básica consiste em utilizar degradação forçada para descobrir e identificar o perfil de degradação “potencial” sob um amplo conjunto de condições relevantes no aspecto farmacêutico, para desenvolver um método indicativo de estabilidade – capaz de detectar e quantificar todos potenciais produtos de degradação –e utilizar esse método para determinar o perfil de “real” dos produtos de degradação no decorrer da estabilidade a longo prazo. Conforme descrito pela ANVISA, o estudo de degradação forçada envolve duas partes: (1) a parte crítica e (2) a parte Experimental.

            A Parte Crítica (ou “análise crítica) do estudo de degradação forçada é para ser realizada antes da condução da Parte Experimental. A Parte Crítica envolve pesquisa bibliográfica (incluindo o DFM – Drug Master File, literatura científica e compêndios oficiais) e uma avaliação de vias de degradação teoricamente possíveis com base em princípios químicos.

A pesquisa bibliográfica destina-se a ajudar a obter informações sobre produtos e vias de degradação. A avaliação das vias de degradação teoricamente possíveis requer conhecimento sobre as características químicas dos grupos funcionais do ingrediente farmacêutico ativo (IFA), a química de degradação e as potenciais interações com excipientes comumente utilizados. “Este trabalho tem como objetivo nortear e embasar o desenho da Parte Experimental (incluindo o desenvolvimento de métodos analíticos), e auxiliar no desenvolvimento de formulações estáveis e na descoberta do potencial de formação de produtos de degradação de toxicidade incomum (por exemplo, mutagenicidade e genotoxicidade)”, diz Dr. Steven W. Baertschi (EUA), um renomado especialista da área de degradação.

O Desenvolvimento da Parte Crítica do estudo de degradação pode ser uma empreitada laboriosa, e requer tempo em pesquisa bibliográfica e experiência significativa para aplicação de princípios químicos envolvidos na química de degradação específica de um determinado IFA.

A formação de impurezas mutagênicas (MI) e/ou impurezas potencialmente mutagênicas (IPM) é uma preocupação em estudos de degradação forçada, e estratégias para o mapeamento destas impurezas podem ser adotadas após estudos teóricos e estudos de stress, com o uso de modelos in silico e literatura técnico-científica. Este tópico não é especificamente coberto pela legislação brasileira, mas para a segurança do produto é necessário considerar diretrizes internacionais (por exemplo, ICH M7) para estabelecer níveis aceitáveis destas MIs e IPMs segundo a posologia do medicamento.

 

Após o processo de avaliação da estabilidade, pode haver necessidade de Qualificação – processo de obtenção e avaliação de dados que estabelecem a segurança biológica de um produto de degradação individual ou determinado nível e perfil de degradação especificado. O requerente deve prover uma justificativa para estabelecer critérios de aceitação do produto de degradação, que inclui considerações de segurança. “A Qualificação é outro importante ponto para a decisão e usualmente requer uma análise caso-a-caso para evitar altos custos com testes desnecessários”, diz Carlos E. Matos, Gerente de Projetos da Intertox Ltda.

O nível de um determinado produto de degradação presente em um produto já existente que tenha sido devidamente testado em estudos clínicos de segurança, metabólitos e algumas substâncias conhecidas podem ser consideradas qualificadas. Às vezes há lacunas de informação a serem investigadas, que podem ser preenchidas através da realização de testes toxicológicos ou modelagens complementares.

Casos de sucesso

 

 

Para atender aos laboratórios brasileiros, a Intertox Ltda (Brasil) estabeleceu uma parceria com Dr. Steven W. Baertschi, Ph.D. (Baertschi Consulting LLC, EUA)(Foto 1), especialista renomado em química de degradação, com a provisão de serviços relacionados ao desenvolvimento da Parte Crítica dos estudos de degradação forçada como descrito na CP68. Os serviços incluem (mas não se limitam a):

• Pesquisa em literatura científica
• Avaliação de desenho de vias de degradação com base em:
  • Princípios químicos/Química de degradação
  • Predições através do Zeneth, um programa de predição de degradação química
• Discussão sobre implicações para o desenvolvimento de métodos analíticos

 

 

Adicionalmente, são oferecidos serviços para a parte experimental:

• Ajuda da elucidação de estruturas de produtos de degradação descobertos durante estudos de degradação forçada que não foram previstos na Parte Crítica
• Desenvolvimento de propostas mecanísticas para vias de degradação
• Elaboração de discussão do balanço de massa observado
• Elaboração de discussão para unir a Parte Crítica com resulta

 

 

• dos da Parte Experimental

 

Altox Ltda é uma empresa brasileira especializada em Toxicologia, e tem atendido a diversos clientes nacionais e multinacionais. Carlos E. Matos (Foto 2) é  Farmacêutico e mestre em Saúde Pública pela USP, com ênfase em avaliação de risco toxicológico, é Diretor técnico em projetos nas áreas de Toxicologia In Silico, Segurança de Produtos e Assuntos Regulatórios. No contexto das impurezas, os serviços da Altox Ltda incluem (mas não se limitam a):           

• Validação de relatórios e qualificação de impurezas

 

 

• Estratégias de testes e avaliação de risco;
• Avaliação e mapeamento de impurezas genotóxicas;
• Aplicação de modelos in silico;
• Suporte científico e representação junto aos orgãos reguladores;

 

 

 

Steven W. Baertschi

Baertschi Consulting, LLC

Carlos E. Matos

Altox Ltda

www.altox.com.br